ルールを破る – 老化を制御するための重要な分子経路を発見

回虫種 C. elegans に関する研究では、異なる組織にわたる細胞間の RNA 伝達の障害が寿命の短縮につながる可能性があることが示されています。

異なる組織の細胞は共有することで相互作用します RNA 分子。 ブラジルのカンピーナス州立大学 (UNICAMP) の科学者が回虫を使用して実施した研究 分類する Caenorhabditis elegans は、このコミュニケーション方法の障害が生物の寿命の短縮につながる可能性があることを発見しました。 この研究は最近雑誌に掲載されました 遺伝子。 この結果は、老化の過程とそれに関連する病気についてのより良い理解に貢献します。

「これまでの研究では、ある種のRNAは、例えばタンパク質や代謝産物で起こるような、組織間のコミュニケーションを通じて細胞から細胞へ移動できることが示されています。これは臓器や隣接する細胞間のシグナル伝達メカニズムの一部です。 [of the physiopathology] 論文の責任著者で生物学研究所（IB-UNICAMP）の教授であるマルセロ・モリ氏は述べた。 「これまで明確ではなかったが、RNA分子間のこの『会話』パターンの変化が老化に影響を与える可能性があるということを証明することに成功した。」

この研究は、FAPESPが資金提供する研究・イノベーション・普及センター（RIDC）の1つであるUNICAMPの肥満・併存疾患研究センター（OCRC）で実施された。 森氏が主任研究者を務めるプロジェクトからも資金提供を受けた。

「生物に適切な寿命を与えるには、この伝達メカニズムをうまく調整する必要があります。研究では、何らかの組織が細胞外環境から特定の種類の RNA を吸収する能力を高めると、最終的には「生物の寿命に影響を与える」ということがわかりました。生命体。”

同氏は、寿命の減少は、同じ生物内の組織間のRNAに基づくコミュニケーションの中断だけではなく、環境（微生物に含まれる細菌）からのRNAを吸収する能力の増加によることも研究者らによって証明されていると付け加えた。 彼らが論文で説明しているように、「私たちのデータは、全身の RNA シグナル伝達が厳密に制御されなければならず、このプロセスの不均衡が寿命の短縮につながるという考えを裏付けています。私たちはこの現象を全身の細胞内/細胞外 RNA 調節不全と名付けました。」 Cell(InExS) )。」

ルールを破る

マレー教授は、細胞間でRNAを移動させるメカニズムを調査する決定は、アメリカの科学者アンドリュー・ファイアーとクレイグ・メロが2006年にノーベル生理学・医学賞を受賞したRNA干渉の発見に触発されたと説明した。 RNA C.エレガンス 非常に正確に遺伝子を「沈黙」させる。 「彼らは、サイレンシングのメカニズムが問題の組織だけでなく他の組織の遺伝子にも影響を及ぼし、それが後の世代に受け継がれることを発見した」と彼は述べた。

RNA 干渉の発見により、生物内の細胞間、および生物と環境の間の RNA 伝達の背後にあるメカニズムが明らかになりました。 また、中心的な教義は分子生物学にあると考えた。 それまでは、遺伝コードに組み込まれた情報は外部からのみ流入すると考えられていました。 DNA RNA へ、そしてそこからタンパク質へと流れますが、ファイアとクレイグの研究により、二本鎖 RNA がこの流れをブロックする可能性があることが明らかになりました。 メッセンジャー RNA は、DNA 配列を変えることなく特定の遺伝子を沈黙させる RNA 干渉によって破壊されます。これは、RNA がゲノム内で調節機能も果たすことができることを示しています。 ヒトゲノムには約 30,000 個の遺伝子が含まれていますが、各細胞でタンパク質の合成に使用される遺伝子はわずか数個だけです。 それらの大部分は調節的な役割を果たし、他の遺伝子の発現に影響を与えます。

バランスがすべてです

「私たちは、このプロセスが老化に伴う重要な生理学的機能をどのように妨げるのかを理解したいと考えていました。 C.エレガンス細胞間の RNA の移動には、RNA 干渉欠損 (SID) 遺伝子として知られる遺伝子が関与します。 [responsible for different stages in RNA absorption and export]。 私たちは、特定の組織におけるこの経路に関連する遺伝子発現のパターンが加齢とともに変化することを観察しました。 SID-1タンパク質をコードするメッセンジャーRNA [fundamental to cellular uptake of RNA]「たとえば、一部の組織では増加し、他の組織では減少しました」とモーリー氏は言う。

組織シグナル伝達におけるRNAの役割についてさらに詳しく知るために、研究者らは特定の組織株におけるSID-1タンパク質の発現を操作する実験を実施した。 C.エレガンス神経細胞、腸、筋肉などの機能を変えるために。

「我々は、SID-1の機能を持たない変異体は野生型の線虫と同じくらい健康である一方、腸、筋肉、またはニューロンにおけるSID-1の過剰発現がそれぞれの線虫の寿命を縮めることを発見しました。また、寿命の短縮が関連していることも発見しました。腸、筋肉、または神経細胞における SID-1 の過剰発現、RNA 輸送経路における SID-2 や SID-5 などの他のタンパク質の発現。

調節不全は、組織への RNA の分布の根底にある可能性があります。 「線虫の RNA 分布を調節不全にするために、特定の組織で SID-1 の発現を増加させました。 [gut, muscles, and neurons] 特定の臓器に照射すると寿命が短くなることが判明した。

「また、トランスファー RNA のこの欠陥が、マイクロ RNA を生成する経路の機能喪失につながることも示しました。」 [small pieces of non-coding RNA with a regulatory function]。 あたかも、これらの組織に移入される RNA の数が増えると、マイクロ RNA の生成が敗者となる一種の競争が引き起こされるかのようです。 これまでの研究で、マイクロRNA産生機能の喪失が寿命の減少につながることがすでに示されていた。

UNICAMP グループは、外因性 RNA の移動 (外部環境と生物の間) も調査しました。 以前の実験と同様に、寿命の減少は、腸からの RNA の取り込みを媒介する SID-2 の過剰発現と、線虫の餌となり最終的に腸内微生物に取り込まれる細菌による RNA の過剰生産に関連しています。

「線虫は環境中の微生物を監視するために外因性 RNA を使用する可能性があると考えられますが、その組織が過剰な量を吸収すると悪影響が生じる可能性があります」とモーリー氏は述べた。 「実験室の細菌により多くのdsRNAを発現させると、線虫の寿命が短くなりました。過剰なRNA移入は恒常性と内因性RNA生成を妨げ、老化プロセスを加速させます。」

参考文献：「全身性 RNA 干渉成分の組織特異的過剰発現は線虫の寿命を制限する」Henrique Camara、Mehmet Dinçer Inan、Karls A. Vergani-Junior、Silas Pinto、Thiago L. Knittel、Willian G. Salgueiro、Guilherme Tonon 著ダ シルバ、ジュリアナ ラミレス、ディオゴ デ モラエス、デシー L. ブラガ、エヴァンドロ A. ソウザとマルセロ A. 森、2023 年 11 月 18 日 遺伝子。
土井: 10.1016/j.gene.2023.148014

この研究はサンパウロ研究財団から資金提供を受けました。