「生物学の新しい仕組み」: 鏡像分子によって神経信号を調節できる

まとめ： 研究者は、ウミウシの単一アミノ酸をチャネリングすることで、どのニューロン受容体が活性化され、さまざまな種類のニューロン活動につながるかを判断できることを発見しました。 この発見は、脳が細胞間のコミュニケーションをさまざまな方法で調節する方法に光を当てます。

ソース： ネブラスカ大学リンカーン校

ネブラスカ大学リンカーン校の化学者は、いくつかのウミウシの助けを借りて、生体分子に対する考えられる最小の変更の 1 つで、想像を絶する最大の結果の 1 つであるニューロンの活性化を導くことができることを発見しました。

彼らの発見は、ほとんどの動物の中枢神経系と血流に存在しながら、ニューロンを含む細胞間でシグナルを伝達できるアミノ酸の短鎖であるペプチドを調査することから生まれました。

他の多くの分子と同様に、ペプチド内のアミノ酸は、同じ原子を特徴とする 2 つの形態のいずれかを採用できます。これらの形態は、同じ結合性を持ちますが、鏡像の方向 (L と D) です。

化学者は、これらの 2 つの方向を分子の左手と右手と考えることがよくあります。 L 方向は、デフォルトと見なされる範囲で、ペプチドで最も一般的です。 しかし、酵素が L を D に変換するとき、一見単純に見える反転が、たとえば治療薬となる可能性のある分子を有毒な分子に変えたり、その逆を行ったりする可能性があります。

今回、ハスカーの化学者であるジェームズ・チェッコ、ババ・ユシフ、およびコール・ブラッシングは、この分子逆転のまったく新しい役割を明らかにしました。 チームは初めて、単一のアミノ酸 (この場合、ウミウシの神経ペプチドに見られる数十個のうちの 1 つ) の向きが、ペプチドがニューロンの受容体を活性化する可能性と別のニューロンの受容体を活性化する可能性を決定できることを示しました。

さまざまなタイプの受容体がさまざまなニューロン活動に関与しているため、この発見は、脳または神経系がその細胞間の迷路のような生命維持接続を調節する別の手段を示しています。

「私たちは、生物学が機能する新しい方法を発見しました」と、ネブラスカ大学の化学の助教授であるチコは言いました。 「これは、ペプチドが一方のシグナル伝達経路と他方のシグナル伝達経路に確実に入るのを助ける自然界の方法です。この生物学についてさらに理解することは、将来のアプリケーションでそれを利用できるようにするのに役立ちます。」

Checco のニューロペプチド シグナル伝達への関心は、ポスドク研究員としての彼の時代にまでさかのぼります。彼は、ウミウシのニューロン受容体を活性化する D-アミノ酸を含むペプチドの証拠を示す最初の研究に出会いました。 この特定の受容体は、ペプチドに D-アミノ酸が含まれている場合にのみ応答し、その L から D への反転をオン/オフ スイッチに似たものにします。

最終的に、Checco 自身がそのような 2 番目の未来を定義することになりました。 彼が最初に興味をそそられたものとは対照的に、Checco受容体は、すべてのアミノ酸Lを含むペプチドとDを持つ同じペプチドの両方に反応しました.

しかし、この受容体は、L ペプチド全体に対してもより反応性が高く、D 含有対応物よりも低濃度で導入されたときに活性化されました. Checco は、オン/オフ スイッチの代わりに、より調光器に似たものを見つけたようです.

「私たちは疑問に思っています。これで話は終わりなのですか?」 チェッコは言った。 「いったい何が起こっているのでしょう? 受容体の活性化が悪いのに、なぜこの D 分子を作るのでしょうか?」

ジャーナルに詳述されているチームの最新の調査結果 米国科学アカデミーの議事録、 仮説に基づいた答えのヒント。 チームは、ウミウシにはその D 含有ペプチドに敏感な他の受容体があると考えた可能性があり、もしそうなら、それらの受容体のいくつかは異なる反応を示した可能性があります。

化学の博士課程の学生であるユセフは、Checco が発見したものと遺伝子設計図が似ているウミウシの受容体を探す仕事に取り掛かりました。 彼は最終的に候補のリストを絞り込み、チームはそれをクローン化し、以前と同じ D 含有ペプチドに導入する前に細胞で発現させることができました。

受信者の 1 人が応答しました。 しかし、この受容体は、元の Checco の鏡像性能で、L 型対応物よりも D 含有ペプチドにはるかによく反応しました。

「非常に興味深い変化が見られます」と Chico 氏は言いました。

実際、チームは、この単一のアミノ酸の方向が、ペプチドがいずれかの受容体を活性化するように指示していることに気付きました. 完全な L 状態では、神経伝達物質は Checco の起源を支持していました。 一方、LがDに変わると、代わりにジョセフの新しい候補者になりました.

中枢神経系は、さまざまな種類の神経伝達物質に依存して、さまざまな信号をさまざまな受容体に送信します。最もよく知られているのはドーパミンとセロトニンです。 多くの動物におけるシグナル伝達の極度の複雑さと繊細さを考えると、単一の神経ペプチドでさえも送信されるシグナルを微調整するための同等に洗練された方法を開発することは理にかなっている.

「この種のコミュニケーション プロセスは非常に構造化されている必要があります」と Chico 氏は述べています。 「適切な分子を作る必要があります。適切なタイミングで放出する必要があります。適切な場所で放出する必要があります。実際には、一定の時間内に分解する必要があるため、信号が多すぎます。」

彼は言った、「だからあなたはこれらすべての規制を持っています、そして今それはそれのまったく新しいレベルです.」

Checco や彼のような人々にとって残念なことに、ほとんどの研究室ですぐに利用できる装置を使用して、天然に存在する D-アミノ酸ペプチドを特定することは困難です。 彼は、少なくとも現在まで、D 含有ペプチドがヒトで発見されていないことが理由の 1 つであると考えています。 彼はまた、これが変化するのではないかと考えています。変化した場合、研究者が脳内の信号の機能と疾患に関連する機能障害をよりよく理解するのに役立つ可能性があります.

「この種の修飾が施されたペプチドがヒトで見つかる可能性が高いと思います」とチコ氏は述べた. これにより、この特定の目標に関連する新しい治療手段が開かれる可能性があります。 これらがどのように機能するかについてもっと理解することは、そこでエキサイティングなことかもしれません。」

その間、生化学と化学の二重専攻である Checco、Yussif、および Blasing は、他の質問に答えるのに忙しくしています。 まず第一に、すべて L を含むペプチドと D を含むペプチド (受容体を活性化する可能性が等しいペプチドであっても) が、その受容体をさまざまな方法で活性化し、細胞にさまざまな結果をもたらすのではないかと考えています。 そして、受容体の探索も止まりません。

「これは受容体システムの 1 つですが、他にもあります」と Chico 氏は述べています。 「そのため、この修飾がシグナル伝達と機能にどのように影響するかをより全体的に把握するために、これらのペプチドの新しい受容体の拡大と発見を開始したいと考えています.

「私が本当にこのプロジェクトを長期的に進めたいと思っているのは、生物学全体にわたって、この改変が何をするのかについてより良いアイデアを得ることです」と彼は言いました。

要約はで作成されました チャット 人工知能技術

この神経科学研究ニュースについて

著者： スコット・シュラグ
ソース： ネブラスカ大学リンカーン校
コミュニケーション： Scott Schrag – ネブラスカ大学リンカーン校
写真： 画像はパブリックドメインです

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“固有の l- から d- アミノ酸残基の異性化は、異なる神経ペプチド受容体ファミリーのメンバー間の選択性を調節します。ジェームズ・チコらによって。 PNAS

まとめ

固有の l- から d- アミノ酸残基の異性化は、異なる神経ペプチド受容体ファミリーのメンバー間の選択性を調節します。

神経ペプチドのアミノ酸残基の l- から d- への異性化は、多くの門にわたる動物に見られる未研究の翻訳後修飾です。 その生理学的重要性にもかかわらず、自己ペプチド異性化が受容体の認識と活性化に及ぼす影響に関する情報はほとんどありません。 その結果、ペプチド異性が生物学で果たす完全な役割はよくわかっていません。

ここでは、 アプリシア ラトトロピン関連ペプチド (ATRP) シグナル伝達システムは、ニューロペプチド リガンドの単一アミノ酸残基の l 残基から d 残基への異性化を使用して、2 つの G タンパク質共役受容体 (GPCR) 間の選択性を調節します。

最初に、2 位に単一の d-フェニルアラニン残基を持つ D2-ATRP アイソフォームに選択的な新規 ATRP 受容体を特定しました。次に、細胞ベースの受容体活性化実験を使用して、両方の内因性ジアステレオマーに対する既知の ATRP 受容体立体異性体選択性を特徴付けました。ペプチドと同様にATRPの 肉食性捕食者の有毒な同族体。

ATRP システムは、両方の Gα を介してデュアル シグナリングを示すことがわかりました。_ふ とGα_s 経路、および各受容体は、1 つの天然リガンド ジアステレオマーによって選択的に活性化されました。 全体として、私たちの結果は、自然が細胞間コミュニケーションを調節する未踏のメカニズムへの洞察を提供します。

de novo 複合混合物からの l- から d- 残基への異性化の検出、および新規神経ペプチドの受容体の特定における課題を考えると、他の神経ペプチド受容体システムも立体化学の変化を使用して、これと同様の方法で受容体選択性を調節する可能性があります。 . ここで調べてください。